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Le système immunitaire du chiot

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INFLUENCE DE L'ALIMENTATION SUR LE DÉVELOPPEMENT DU SYSTÈME IMMUNITAIRE DES CHIOTS

Stefan P. Massimino, MS
Leighann Daristotle, DVM, PhD
Michael A. Ceddia, PhD
Michael G. Hayek, PhD
Research and Development Division
The Iams Company, Lewisburg, Ohio, USA
Presented at the Iams Breeder' Symposium, February 9, 2002

APERÇU DU SYSTÈME IMMUNITAIRE

Chez tous les mammifères, le corps dispose de différentes défenses, spécialisées ou non, face aux agents pathogènes. Les barrières physiques non spécialisées, comme la peau et les muqueuses, protègent de l'agression des éléments pathogènes (bactéries, virus ou parasites). Si ces barrières sont franchies, le système immunitaire entre en jeu et apporte une réponse spécifique pour éliminer l'infection et protéger l'organisme. Le système immunitaire est un réseau complexe de tissus, d'organes, de cellules et de substances spécifiques et en interaction.

L'immunité peut être innée ou acquise. Les chiots et d'autres mammifères parmi lesquels les humains naissent avec une immunité innée, constituée à la fois de mécanismes de défense cellulaires et chimiques qui reposent largement sur la détection de la différence entre les micro-organismes envahisseurs (les agents pathogènes) et les cellules appartenant au corps. Lorsque des agresseurs sont détectés, des enzymes capables de digérer les parois des cellules bactériennes sont activées, et des cellules capables de reconnaître les envahisseurs et de les détruire entrent en action. Cette réponse est spécifique et son déclenchement est immédiat, mais elle est lente et ne suffit généralement pas à détruire l'agent pathogène. En revanche, elle permet de contenir l'infection jusqu'à ce qu'un niveau de défense supplémentaire (l'immunité acquise) se mette en branle.

L'immunité acquise est un système complexe et sophistiqué, capable de mettre rapidement en place une réponse spécifique contre les envahisseurs. On distingue deux types d'immunité : l'immunité à médiation cellulaire et l'immunité humorale. La première repose sur les lymphocytes T et B et sur leurs interactions. Ces cellules sanguines reconnaissent les éléments étrangers, et grâce à leurs protéines (antigènes) et aux interactions entre cellules, ainsi qu'à la libération de cytokine (médiateurs immunitaires solubles), produisent des lymphocytes T et B supplémentaires (multiplication). Ces lymphocytes sont chargés de maintenir la réponse immunitaire, de détruire les pathogènes agresseurs et les cellules infectées et de mettre fin à la réaction lorsque l'infection est supprimée. Certaines cellules survivent : ce sont les lymphocytes mémoires. Elles permettent au système immunitaire de répondre plus rapidement et plus efficacement en cas d'attaque ultérieure par le même pathogène.

L'immunité humorale est également appelée réaction immunitaire de type II. Lorsqu'un pathogène agresseur a été repéré, des lymphocytes B spécifiques à un antigène se multiplient et sont transformés en cellules sécrétant des anticorps (plasmocytes). Les anticorps sont des protéines immunitaires (immunoglobulines) transportées par le sang et capables de se fixer sur des cellules infectées spécifiques ou à des micro-organismes libres, provoquant ainsi leur destruction. Il existe cinq isotypes d'immunoglobulines (IgG, IgA, IgM, IgE et IgD). IgG et IgM sont les deux isotypes les plus fréquents du sérum. Comme les lymphocytes T, les lymphocytes B mémoires sont conservés après l'infection de manière à produire des anticorps spécifiques en cas de nouvelle attaque du même pathogène.

IMMUNITÉ NÉONATALE

Lorsqu'ils naissent, les chiots quittent un environnement stérile (l'utérus) et sont exposés à une myriade de micro-organismes potentiellement pathogènes. Malheureusement, leur système immunitaire n'est pas encore entièrement développé et fonctionnel. De ce fait, les chiots qui viennent de naître sont particulièrement vulnérables aux infections au cours des premières semaines de vie et ont besoin d'une aide extérieure pour survivre. Cette aide leur est apportée par la mère, qui leur transmet des cellules et des immunoglobulines par le biais du colostrum et du lait, qui permettent aux petits d'acquérir immédiatement une certaine protection. Ce transfert d'immunité est essentiel à la survie des nouveau-nés.

Leur système immunitaire a ensuite besoin d'un certain temps avant d'atteindre sa pleine capacité. On sait que la distribution des types de cellules immunitaires et leurs réponses se modifient au fur et à mesure de la croissance des chiots et des chatons.¹ Les lymphocytes T sont nettement moins nombreux et leur réponse multiplicative à un antigène est moindre chez les chiots que chez les chiens adultes.^2,3 À l'âge de 16 semaines cependant, le nombre de lymphocytes est semblable à celui d'un adulte en bonne santé.^3,4

Notre connaissance du processus et du calendrier de maturation du système immunitaire des chiots est imparfaite, et ce que nous en savons est principalement en relation avec la capacité des chiots à répondre à la vaccination.

Des études ont montré que les chiots sont capables d'une réponse immunitaire spécifique à la vaccination (semblable à celle des adultes mais moins importante) dans les 24 heures qui suivent leur naissance,⁵ et ceci même si des anticorps maternels sont présents.⁶ Ces études ont prouvé que les chiots possèdent un système de lymphocytes B et T parfaitement fonctionnel.

Les conditions des réponses immunitaires chez les jeunes chiots sont importantes à prendre en compte pour les éleveurs et les vétérinaires, qui cherchent à protéger les animaux des maladies infectieuses. La vaccination est très importante pour cette protection. L'objectif des vaccins est de stimuler les réponses immunitaires humorales (les anticorps) et/ou cellulaires provoquées par un antigène et de générer une mémoire immunitaire appropriée, de telle sorte que lorsque l'animal est exposé par la suite à un agent infectieux, celui-ci ne déclenche pas de maladie.

Les chiots allaités étant protégés des maladies par les anticorps reçus de leur mère, et leurs réponses immunitaires étant encore immatures, la vaccination débute généralement au sevrage et se poursuit jusqu'à la disparition des anticorps maternels. Les réponses immunitaires des chiots sont alors plus durables. En pratique, il convient d'administrer les premières doses de vaccin entre 6 et 9 semaines, puis d'injecter un rappel toutes les 3 ou 4 semaines jusqu'à ce que l'animal soit âgé de 16 semaines (Tableau). Les animaux n'ayant pas reçu de colostrum ou de lait maternel peuvent être vaccinés dès l'âge de 2 ou 3 semaines, avec des rappels toutes les 3 ou 4 semaines jusqu'à l'âge de 16 semaines. Les vaccins antirabiques constituent une exception notable, puisqu'ils confèrent une immunité plus durable et ne sont pas administrés avant l'âge de 12 semaines (ou conformément à la législation locale). Les propriétaires et les éleveurs peuvent discuter de la stratégie de vaccination avec un vétérinaire de manière à obtenir des informations spécifiques à leur animal.

NUTRITION ET FONCTION IMMUNITAIRE

Les liens entre la nutrition et l'immunité ont été largement étudiés. On sait depuis longtemps qu'un régime pauvre en protéines, calories, minéraux, vitamines et acides gras essentiels joue un rôle négatif sur l'immunité.⁷ Plus récemment, on a montré qu'une supplémentation nutritionnelle au-delà des dosages requis permet d'améliorer l'état de santé et la fonction immunitaire chez de nombreuses espèces animales. Un groupe de nutriments a tout particulièrement fait l'objet de recherches dans ce domaine : les antioxydants.

Les antioxydants sont bénéfiques à la fonction immunitaire par leur action sur les radicaux libres.⁸ Les radicaux libres (également appelés dérivés réactifs de l'oxygène) sont des composés chimiques réactifs dotés d'un électron non apparié et produits quotidiennement par l'organisme à la suite du métabolisme aérobie (oxydatif) et du fonctionnement normal du système immunitaire. Si l'accumulation des radicaux libres n'est pas contrôlée cependant, ceux-ci peuvent endommager les cellules saines. Les cibles privilégiées de ces dérivés réactifs de l'oxygène sont les liaisons doubles, qu'on trouve généralement en grand nombre dans les acides gras polyinsaturés des membranes cellulaires. Les cellules immunitaires sont particulièrement susceptibles d'être endommagées par les radicaux libres : leur membrane est constituée de grandes quantités de ces acides gras polyinsaturés. Le corps dispose de moyens pour combattre les radicaux libres, et notamment des systèmes enzymatiques, divers facteurs endogènes et des antioxydants. Parmi les antioxydants que l'alimentation peut fournir, on trouve la vitamine E, le β-carotène et la lutéine.

Vitamine E

Sous le terme vitamine E sont regroupés plusieurs antioxydants puissants chimiquement similaires. Une des formes de la vitamine E, l'a-tocophérol, est particulièrement abondante dans l'organisme9. L'a-tocophérol est dotée de la plus grande activité biologique,^10,11 et permet de faire disparaître les symptômes de carence en vitamine E chez les humains.¹² La vitamine E contribue à la stabilité de la membrane cellulaire, régule sa fluidité et protège les composants cellulaires du stress oxydatif. Il est intéressant de noter que les cellules immunitaires possèdent des quantités de vitamine E supérieures aux autres cellules^13,14 ; comme nous l'avons dit, ces cellules contiennent de grandes quantités d'acides gras qui les rendent plus vulnérables au stress oxydatif.

La supplémentation en vitamine E permet d'améliorer diverses mesures de la fonction immunitaire chez plusieurs espèces animales, et notamment chez les chats.¹⁵ Des études ont démontré que l'adjonction de vitamine E en tant qu'adjuvant aux vaccins augmentait leur titre (anticorps) chez plusieurs espèces.^16-19 Une injection intramusculaire de vitamine E avant la vaccination ainsi qu'une supplémentation alimentaire ont également abouti à une augmentation de la réponse immunitaire.^20-23 Si la supplémentation en vitamine E à dose modérée peut améliorer la réponse aux vaccins, les études menées chez les humains ont montré qu'une dose trop élevée entraînait une moindre production d'anticorps après la vaccination contre le virus influenza.²³ Des études récentes menées chez les chats par The Iams Company ont identifié plusieurs variétés de vitamine E susceptibles de renforcer le système immunitaire. Les résultats obtenus pourraient être transposables aux chiens.

β-carotène

Un autre groupe d'antioxydants est susceptible d'améliorer la fonction immunitaire : les caroténoïdes. Les caroténoïdes sont des pigments végétaux naturels qui pourraient jouer un rôle important dans la modulation de l'immunité et la santé des animaux.^24-27 Les recherches ont montré que le β-carotène augmente le nombre^28,29 et la fonction des cellules immunitaires,^29-33et module les défenses cellulaires non spécifiques.^29,34

Les études commanditées par Iams ont révélé que le β-carotène est bien assimilé par les chiens.^35,36 De plus, une supplémentation de 20 mg de β-carotène par jour chez des Beagles adultes a augmenté la prévalence des anticorps au bout de 8 semaines et était associée à une augmentation de la réponse de type hypersensibilité retardée (DTH, qui permet de mesurer l'immunité à médiation cellulaire).³⁵ Au cours d'une étude cohorte commanditée par Iams, une supplémentation alimentaire en β-carotène a modifié le nombre de cellules immunitaires, augmenté la multiplication des lymphocytes T et B, et augmenté la réponse DTH des chiens.³⁷ Le β-carotène a aussi amélioré diverses mesures de la fonction immunitaire chez les chiens âgés et adultes.^35,37

Lutéine

La lutéine est un autre antioxydant de la famille des caroténoïdes qu'on trouve en abondance dans les végétaux et les micro-organismes. Elle fait partie des principaux caroténoïdes sanguins de quelques espèces (humains, poulets). Comme le β-carotène, la lutéine protège les membranes cellulaires contenant des lipides de l'oxydation.³⁸ Son effet synergétique est très important lorsqu'elle est utilisée avec d'autres caroténoïdes.³⁹

Chez les chiens, la lutéine peut être absorbée par l'alimentation et assimilée par les lymphocytes sanguins.^40,41 Elle augmente les réponses immunitaires à médiation cellulaire comme DTH et la multiplication lymphocytaire en 6 semaines.⁴¹ L'immunité humorale, qui se traduit par des taux d'IgG élevés, est également améliorée.

ÉTUDE SUR LES ANTIOXYDANTS

Mélange d'antioxydants

Il est prouvé que la vitamine E, le β-carotène et la lutéine améliorent la fonction immunitaire chez de nombreuses espèces animales, et notamment chez les chiens. Leurs effets chez les chiots n'ont cependant pas été étudiés. Pour déterminer les effets de ces antioxydants sur le système immunitaire lorsqu'ils sont combinés, 40 chiots ont été choisis au hasard au moment du sevrage (à l'âge de 6 semaines) et répartis en deux groupes de traitement en fonction de la portée, du poids et du sexe. Le groupe témoin a reçu une alimentation complète (Eukanuba Medium Breed Puppy Formula) et le groupe test la même formule accompagnée de compléments en vitamine E, lutéine et ?-carotène. Les petits chiens ont reçu cette alimentation pendant quatre mois, et des prises de sang ont été effectuées à intervalles de manière à déterminer le nombre de lymphocytes. Les chiots ont été vaccinés normalement au cours de cette période. À la fin des 4 mois, ils ont reçu une nouvelle dose de vaccin (pour déterminer la réponse à la vaccination secondaire), suivie d'une prise de sang pour mesurer la réponse des anticorps. Après cette dernière prise de sang, les animaux ont reçu un nouvel antigène (hématies de mouton [sRBC], pour mesurer une première fois la réponse au vaccin) et des échantillons ont été prélevés à intervalles pour analyser le titre d'anticorps du sérum.

Résultats

Les résultats de cette étude montrent que les chiots ayant reçu une alimentation enrichie en antioxydants présentaient une réponse lymphocytaire à différents stimuli cellulaires nettement supérieure, qu'il s'agisse des lymphocytes T ou des lymphocytes B (Figures 1-3). Plus le régime avait été suivi longtemps, plus la différence avec le groupe témoin était marquée. Une supplémentation alimentaire en antioxydants améliore donc significativement l'immunité à médiation cellulaire (aussi bien T que B) chez les chiots.

Les chiots ayant reçu une supplémentation en antioxydants ont également présenté un titre d'anticorps plus élevé dirigés contre la maladie de Carré, le virus parainfluenza et le parvovirus à la fin de la période de test (Figures 4).

Ces taux d'anticorps plus élevés indiquent une meilleure réponse vaccinale, et donc un risque moindre d'infection par ces virus. De plus, le groupe test a montré des titres d'IgM nettement plus élevés en réponse à l'inoculation du sRBC (Figures 5). La réponse IgM correspond à la réponse initiale de l'immunité humorale. Ceci confirme donc que les chiots ayant été supplémentés en antioxydants présentent une immunité humorale non spécifique nettement supérieure.

CONCLUSION

Les preuves scientifiques montrent que renforcer la fonction immunitaire des chiots leur est bénéfique. La réponse immunitaire des chiots est moins élevée que celle des chiens adultes. Il s'agit donc d'une période de vulnérabilité au cours de laquelle les risques de maladie et de décès sont plus importants. Une recherche menée chez des chiens adultes, ainsi que chez d'autres espèces, a montré qu'une supplémentation alimentaire était susceptible d'agir sur les fonctions immunitaires. Cette étude récente indique qu'une supplémentation alimentaire en antioxydants chez les jeunes chiots est susceptible d'améliorer aussi bien leur immunité à médiation cellulaire que leur immunité humorale et de développer les réponses nécessaires à leur protection contre les maladies infectieuses.

RÉFÉRENCES

1.Bortnick SJ, Orandle MS, Papadi GP, Johnson CM. Lymphocyte subsets in neonatal and juvenile cats: comparison of blood and lymphoid tissues. Lab Anim Sci 1999; 49:395-400.
2.Felsburg PJ, Somberg RL, Perryman LE. Domestic animal models of severe combined immunodeficiency: canine X-linked severe combined immunodeficiency and severe combined immunodeficiency in horses. Immunodefic Rev 1992; 3:277-303.
3.Somberg RL, Robinson JP, Felsburg PJ. T lymphocyte development and function in dogs with X-linked severe combined immunodeficiency. J Immunol 1994; 153:4006-4015.
4.Somberg RL, Tipold A, Hartnett BJ, Moore PF, Henthorn PS, Felsburg PJ. Postnatal development of T cells in dogs with X-linked severe combined immunodeficiency. J Immunol 1996; 156:431-435.
5.Jacoby RO, Dennis RA, Griesemer RA. Development of immunity in fetal dogs: humoral responses. Am J Vet Res 1969; 30:503-510.
6.Pastoret PP, Griebel P, Bazin H, Govaerts. Immunology of the dog. In: Handbook of Vertebrate Immunology. San Diego, CA. Academic Press, 1998; 261-289.
7.Gershwin ME, German BJ, Keen CL, eds. Nutrition and Immunology; Principles and Practice. Totowa, NJ: Humana Press, 2000.
8.Harmon D. Aging: A theory based on free radical and radiation therapy. J Gerontol 1956; 11:298-300.
9.Traber MG, Sies H. Vitamin E in humans: demand and delivery. Annu Rev Nutr 1996; 16:321 347.
10.Weiser H, Vecchi M, Schlachter M. Stereoisomers of alpha-tocopheryl acetate. IV. USP units and alpha-tocopherol equivalents of all-rac-, 2-ambo- and RRR-alpha-tocopherol evaluated by simultaneous determination of resorption-gestation, myopathy and liver storage capacity in rats. Int J Vitam Nutr Res 1986; 56:45-56.
11.Weiser H, Riss G, Kormann AW. Biodiscrimination of the eight alphatocopherol stereoisomers results in preferential accumulation of the four 2R forms in tissues and plasma of rats. J Nutr 1996; 126:2539-2549.
12.Kohlschutter A, Hubner C, Jansen W, Lindner SG. A treatable familial neuromyopathy with vitamin E deficiency, normal absorption, and evidence of increased consumption of vitamin E. J Inherit Metab Dis 1988; 11:149-152.
13.Coquette A, Vray B, Vanderpas J. Role of vitamin E in the protection of the resident macrophage membrane against oxidative damage. Arch Int Physiol Biochim 1986; 94:S29-S34.
14.Hatam LJ, Kayden HJ. A high-performance liquid chromatographic method for the determination of tocopherol in plasma and cellular elements of the blood. J Lipid Res 1979; 20:639-645.
15.Hayek MG, Massimino SP, Burr JR, Kearns RJ. Dietary vitamin E improves immune function in cats. In: Reinhart GA, Carey DP, eds. Recent Advances in Canine and Feline Nutrition. Vol III: 2000 Iams Nutrition Symposium Proceedings. Wilmington, OH: Orange Frazer Press, 2000; 555-564.
16.Franchini A, Bertuzzi S, Tosarelli C, Manfreda G. Vitamin E in viral inactivated vaccines. Poult Sci 1995; 74:666-671.
17.Hogan JS, Weiss WP, Smith KL, Todhunter DA, Schoenberger PS, Williams SN. Vitamin E as an adjuvant in an Escherichia coli J5 vaccine. J Dairy Sci 1993; 76:401-407.
18.Franchini A, Canti M, Manfreda G, Bertuzzi S, Asdrubali G, Franciosi C. Vitamin E as adjuvant in emulsified vaccine for chicks. Poult Sci 1991; 70:1709-1715.
19.Tengerdy RP, Ameghino E, Riemann H. Serological responses of rams to a Bricella ovis vitamin E adjuvant vaccine. Vaccine 1991; 9:273-276.
20.Droke EA, Loerch SC. Effects of parental selenium and vitamin E on performance, health and humoral immune responses of steers new to the feedlot environment. J Anim Sci 1989; 67:1350 1359.
21.Reddy PG, Morrill JL, Minocha HC, Stevenson JS. Vitamin E is immunostimulatory in calves. J Dairy Sci 1987; 70:993-999.
22.Ellis RP, Vorhies MW. Effect of supplemental dietary vitamin E on the serological response of swine to an Eschericia coli bacterin. J Am Vet Med Assoc 1976; 168:231-232.
23.Meydani SN, Meydani M., Blumberg JB, Leka LS, Siber G, Loszewski R, Thompson C, Pedrosa MC, Diamond RD, Stollar BD. 1997. Vitamin E supplementation and in vivo immune response in healthy elderly subjects. A randomized controlled trial. JAMA 277:1380-1386.
24.Chew BP. Vitamin A and β-carotene on host defense. Symposium: Immune function: Relationship of nutrition and disease control. J Dairy Sci 1987; 70:2732-2743.
25.Chew BP. Role of carotenoids in immune response. Symposium on "Antioxidants, Immune Response and Animal Function." J Dairy Sci 1993; 76:2804-2811.
26.Chew BP. Antioxidant vitamins affect food animal immunity and health. Conference: Beyond deficiency: New views of vitamins in ruminant nutrition and health. J Nutr 1995; 1804S-1808S.
27.Chew BP. The influence of vitamins on reproduction in pigs. In: Garnsworthy PC, Cole D, eds. Recent Advances in Animal Nutrition. Nottingham: Nottingham University Press, 1995; 223 239.
28.Alexander M, Newmark H, Miller RG. Oral β-carotene can increase the number of OKT4+ cells in human blood. Immunol Letter 1985; 9:221-224.
29.Seifter E, Rettara G, Padawer J. Levenson SM. Moloney murine sarcoma virus tumors in CBA.J mice: Chemprevetative and chemotherapeutic actions of supplemental beta-carotene. J Natl Cancer Inst 1982; 68:835-840.
30.Chew BP, Wong MW, Wong TS. Effects of β-carotene canthoxanthin and astaxanthin on lymphocyte function in mice. FASEB J 1995; 9:A441.
31.Michal JJ, Heirman LR, Wong TS, Chew BP, Frigg M, Volker L. Modulatory effects of dietary beta-carotene on blood and mammary leukocyte function in periparturient dairy cows. J Dairy Sci 1994: 77; 1408-1421.
32.Jynouchi H, Zhang L, Gross M, Tomita Y. Immunomodulating actions of carotenoids: Enhancement if in vitro antibody production to T-dependent antigens. Nutr Cancer 1994; 21:47 58.
33.Jyonuchi H, Sun S, Gross M. Effects of carotenoids on in vitro immunoglobulin production by human peripheral blood mononuclear cells: Astaxanthin, a carotenoid without vitamin A activity, enhances in vitro immunoglobulin production in response to a T-dependent stimulant and antigen. Nutr Cancer 1995; 23:171-183.
34.Tjoelker LW, Chew BP, Tanaka TS, Daniel LR. Effects of dietary vitamin A and β-carotene on polymorphonuclear leukocyte and lymphocyte function in diary cows during the early dry period. J Dairy Sci 1990; 1017-1022.
35.Chew BP, Park JS, Wong TS, Weng B, Kim HW, Byrne KM, Hayek MG, Reinhart GA. Importance of beta-carotene nutrition in the dog and cat: Uptake and immunity. In: Reinhart GA, Carey DP, eds. Recent Advances in Canine and Feline Nutrition, Vol II: 1998 Iams Nutrition Symposium Proceedings. Wilmington, OH: Orange Frazer Press, 1998; 513-533.
36.Chew BP, Park JS, Weng BC, Wong TS, Hayek MG, Reinhart GA. Dietary β-carotene is taken up by blood plasma leukocytes in dogs. J Nutr 2000; 130:1788-1791.
37.Kearns RJ, Loos KM, Chew BP, Massimino S, Burr JR, Hayek MG. The effect of age and dietary β-carotene on immunological parameters in the dog. In: Reinhart GA, Carey DP, eds. Recent Advances in Canine and Feline Nutrition. Vol III: 2000 Iams Nutrition Symposium Proceedings. Wilmington, OH: Orange Frazer Press, 2000; 389-401.
38.Sujak A, Gabrielska J, Grudzinski W, Borc R, Mazurek P, Gruszecki WI. Lutein and zeaxanthin as protectors of lipid membranes against oxidative damage: the structural aspects. Arch Biochem Biophys 1999; 371:301-307.
39.Stahl W, Junghans A, de Boer B, Driomina ES, Briviba K, Sies H. Carotenoid mixtures protect multilamellar liposomes against oxidative damage: synergistic effects of lycopene and lutein. FEBS Lett 1998; 427:305-308.
40.Chew BP, Wong TS, Park JS, Weng BB, Cha N, Kim HW, Byrne KM, Hayek MG, Reinhart GA. The role of dietary lutein in the dog and cat. In: Reinhart GA, Carey DP, eds. Recent Advances in Canine and Feline Nutrition. Vol II: 1998 Iams Nutrition Symposium Proceedings. Wilmington, OH: Orange Frazer Press, 1998; 547-554.
41.Kim HW, Chew BP, Wong TS, Park JS, Weng BB, Byrne KM, Hayek MG, Reinhart GA. Dietary lutein stimulates immune response in the canine. Vet Immunol Immunopathol 2000; 74:315-327.